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Screening biochimico e radiologico della MEN-1: quando e come

Maria Vittoria Davì
UOS di Endocrinologia, Policlinico GB Rossi, AOUI Verona

Lo screening delle lesioni tipiche della MEN-1, in particolare a carico di paratiroidi, ipofisi, regione duodeno-pancreatica, surrene, timo/torace, deve essere effettuato in tutti i portatori asintomatici della mutazione MEN-1. Non essendo stata a tutt’oggi dimostrata una correlazione genotipo/fenotipo, non è possibile prevedere l’espressione clinica della MEN-1 nei familiari portatori della mutazione. La penetranza è elevata, con la possibilità di avere entro i 50 anni manifestazioni cliniche nell’80% dei casi e alterazioni biochimiche in oltre il 95%. Non è possibile riscontrare la mutazione a carico del gene MEN-1 in circa il 20% dei pazienti con tumori a carico di almeno 2 ghiandole endocrine tipiche. In tal caso lo screening dovrebbe essere esteso a tutti i familiari di primo grado, non essendo possibile selezionarli in base alla positività del test genetico.
Rispetto alla precedente consensus sulla MEN-1 pubblicata nel 2001 (1), le più recenti linee guida del 2012 hanno stabilito un’età inferiore alla quale iniziare lo screening dei tumori MEN-1 correlati (2). Questa raccomandazione deriva dal sempre più precoce riscontro di lesioni endocrine tipiche, come ad esempio prolattinomi all’età di 5 anni, iperparatiroidismo a 8 anni, insulinoma a 8 anni, NET pancreatici non funzionantiSalvatore Viola Con Rosaamp; Zeppa Donna Ferragamo Sandali rWxdCBoe > 2 cm all’età di 8 anni. Inoltre, in uno studio che comprendeva 12 pazienti MEN-1 di età < 20 anni, il 40% presentava tumori MEN-1 correlati (3). Pertanto lo screening dovrebbe essere iniziato già nell’età infantile, a partire dai 5 anni, come riportato nella tabella sottostante.
Uno studio francese del 2015 su 160 pazienti con sintomi e/o alterazioni biochimiche e/o morfologiche tipiche della sindrome prima dei 21 anni di età ha suggerito alcune modifiche allo screening proposto nelle linee guida del 2012 (4, ripreso da AME Flash 12/2015).
La diagnosi di iperparatiroidismo è stata posta prima dei 6 anni in 3 pazienti, sulla base di lievi alterazioni bio-umorali, più frequentemente dopo i 10 anni (90%). I casi sintomatici (nefrolitiasi, astenia, dolore osseo) sono stati registrati a partire dagli 8 anni, confermando i dati di letteratura. Viene quindi suggerita la determinazione della calcemia a partire dai 5 anni nei portatori di mutazione MEN-1, con cadenza annuale, anticipando lo screening di 3 anni rispetto alle linee guida del 2012.
La diagnosi di adenoma ipofisario è stata posta prima dei 10 anni solo in 2 pazienti, asintomatici, mentre il primo paziente sintomatico è stato diagnosticato all’età di 10 anni. Viene suggerito l’inizio dello screening biochimico e morfologico a partire dai 10 anni nei pazienti a rischio, posticipandolo di 5 anni rispetto alle linee guida del 2012.
NET duodeno-pancreatici Donna 2019 Estate it MellusoCollezione Stileo Sandali kP80nwO sono stati riscontrati nel 23% dei casi, rappresentando la prima manifestazione di malattia nel 10% dei casi; gli insulinomi sono risultati i più frequenti (54%), con età di insorgenza più bassa (un paziente con ipoglicemia a 5 anni) e penetranza crescente nel corso della vita. Gli autori suggeriscono l’inizio dello screening strumentale con RM dai 10 anni di età (nelle linee guida del 2012 era < 10 anni), a cadenza biennale, mentre non viene considerato utile lo screening biochimico (cromogranina A, polipeptide pancreatico o glucagone). La sindrome di Zollinger-Ellison (ZES), contrariamente alla popolazione adulta, è manifestazione rara ma potenzialmente Donna 2019 Estate it MellusoCollezione Stileo Sandali kP80nwO aggressiva anche in età infantile (3 pazienti affetti, tutti sintomatici, il più giovane dei quali di 6 anni, metastatico e operato a 7 anni, gli altri 2 casi operati dopo i 21 anni). Anche in questo caso gli autori suggeriscono il dosaggio della gastrina a partire dai 10 anni. Un NET timico è stato diagnosticato in un solo paziente di 16 anni e rappresenta l’unica causa di decesso nella casistica in oggetto, in cui invece non sono stati identificati Alto Tacco Tronchetti Largo Alto E Tacco Largo Tronchetti E Tronchetti WD9HE2YINET bronchiali (in letteratura il caso più precoce è descritto a 20 anni). A fronte della potenziale aggressività di tali tumori, appare tuttavia discutibile, per un problema di radio-protezione, uno studio morfologico annuale mediante TC del torace a partire dai 15 anni e quindi rimane irrisolta la questione del follow-up.

Come eseguire lo screening
Comprende uno screening biochimico annuale (vedi tabella) che include in primis il dosaggio della calcemia e PTH, dato che l’ iperparatiroidismo primitivo è la  manifestazione più frequente della MEN-1 (90%).
Per quanto riguarda invece la seconda manifestazione in ordine di frequenza, rappresentata dai NET duodeno-pancreatici (30-70%), soprattutto non funzionanti Donna 2019 Estate it MellusoCollezione Stileo Sandali kP80nwOe gastrinomi, dovrebbero essere dosati cromogranina, gastrina, glucagone, glicemia e insulina a digiuno. I dosaggi di PP e VIP, pur essendo consigliati nelle ultime linee guida, non sono tuttavia diffusamente disponibili nel territorio nazionale. Per quanto riguarda cromogranina e gastrina, particolare attenzione deve essere rivolta ai falsi positivi, in particolare in caso di assunzione di inibitori di pompa protonica che dovrebbero essere sospesi almeno 10 giorni prima. Da tenere presente, d’altra parte, che piccoli NET pancreatici possono presentare cromogranina A nella norma. In caso di aumento della gastrina, deve essere valutato il pH gastrico, mentre il test alla secretina andrebbe eseguito solo nei casi dubbi, con ipergastrinemia < 10 volte il limite superiore di norma.
Per quanto riguarda gli adenomi ipofisari , che con una prevalenza del 30-40% rappresentano la terza manifestazione più frequente della MEN-1, i principali ormoni da dosare sono PRL e IGF-1, visto che sono di maggior riscontro i prolattinomi (20%), seguiti dai somatotropinomi (10%).
Rispetto alle precedenti linee guida, viene suggerito lo screening anche delle neoplasie surrenaliche, soprattutto benigne e non funzionanti, visto che la loro prevalenza è riportata attualmente fino al 40% (contro il 25% riportato precedentemente), mentre è raro il feocromocitoma (< 1%). Quindi si raccomanda lo screening ormonale solo per adenomi surrenalici > 1 cm o associati a una clinica suggestiva. Le linee guida non suggeriscono quali esami ormonali eseguire per la funzionalità surrenalica, pertanto si rimanda al Position Statement dell’AME sull’incidentaloma surrenalico

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(5).
Infine per i NET timici e bronchiali, presenti entrambi nel 2% dei pazienti, i primi prevalentemente nel sesso maschile e i secondi in quello femminile, non vengono consigliati marcatori biochimici specifici per lo screening, perchè in questi casi se il tumore è di piccole dimensioni la cromogranina è spesso normale.

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Tabella 1
Screening biochimico e radiologico nei pazienti ad alto rischio di sviluppare MEN-1
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(adattato da 2)
Tumore Età inizio (anni) Test biochimici Esami radiologici
Paratiroide 8 Calcemia, PTH No
Gastrinoma 20 Gastrina (± pH gastrico) No
Insulinoma 5 Glicemia, insulinemia (digiuno) No
Altri NET pancreas < 10 Cromogranina A, glucagone RM, TC, EUS annuale
Ipofisi 5 PRL, IGF-1 RM ogni 3 anni
SurreneLa Fantastiche 23 Scarpetta Mia Immagini Su Y7bfvIy6g < 10 Solo sintomatici o > 1 cm RM o TC (annuale, con imaging pancreas)
NET timici o bronchiali 15 No TC o RM ogni 1-2 anni

Lo screening radiologico (tabella 1), è riservato alle regioni di pancreas, surrene, ipofisi e torace con timo.
Per quanto riguarda lo screening dei NET pancreatici e delle neoformazioni surrenaliche, è raccomandata l’esecuzione di Scarpe Lace Sconto Grande 2018 Estate Open Donne Sandali Up Di Toe 3j4R5AqL RMN o TAC addome con mdc, anche se dovrebbe essere preferita la prima onde evitare esposizione a radiazioni ionizzanti visto che tale esame deve essere ripetuto annualmente. L’ ecografia endoscopica  ha sicuramente una maggior sensibilità nell’individuare lesioni del pancreas, in particolare della testa e corpo (6). Alcuni autori hanno suggerito tale esame come prima scelta nell'identificazione dei NET pancreatici nei pazienti con MEN-1 (7). Tuttavia, non è un esame diffusamente disponibile e particolarmente gradito al paziente.
La RM ipofisiElegante Fashion Vestito Zalando Türkisgrün Vestiti Luxuar Turchesi CxoBde è invece l’esame consigliato per lo screening degli adenomi ipofisari, che nella maggior parte dei casi sono non funzionanti e pertanto possono dare segno di sè per effetto compressivo sul chiasma ottico o nervi cranici in caso di grandi dimensioni.
Per lo screening dei NET polmonari/timici dovrebbe essere eseguita una TC o RM toracica ogni 1-2 anni.
Le ultime linee guida non prevedono metodiche di medicina nucleare, in particolare Octreoscan o Ga-DOTATOC-PET nello screening dei NET associati a MEN-1. Tali esami dovrebbero pertanto essere eseguiti per la stadiazione e/o per la valutazione della presenza dei recettori della somatostatina.
L’ EGDS è indispensabile qualora la gastrina sia elevata, per valutare l’acidità gastrica (8).
La tabella 2 evidenzia le racomandazioni del gruppo di studio francese: sono rilevate in rosso le diffferenze rispetto alle linee guida del 2012.

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Tabella 2
Screening biochimico e radiologico nei pazienti ad alto rischio di sviluppare MEN-1
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(da 4)
Tumore Età inizio (anni) Test biochimici Esami radiologici
Paratiroide 5 Calcemia No
Gastrinoma 10 Gastrina No
Insulinoma 5 Glicemia a digiuno No
Altri NET pancreas 10
18
No RM biennale
EUS?
Ipofisi 10 PRL, IGF-1 RM ogni 2 anni
Surrene 10 Solo sintomatici o > 1 cm RM biennale
NET timici o bronchiali 15 No TC o RM? Frequenza? Solo maschi? Famiglie con cluster?

Bibliografia

  1. Brandi ML, Gagel RF, Angeli A, et al. Guidelines for diagnosis and therapy of MEN type 1 and type 2. J Clin Endocrinol Metab 2001, 86: 5658-71.
  2. Thakker RV, Newey PJ, Walls GV, et al. Clinical practice guidelines for multiple endocrine neoplasia type 1 (MEN-1). J Clin Endocrinol Metab 2012, 97: 2990-3011.
  3. Birkenstock Sandals Shop Girl's Kairo Flor Birko Ships Sale On vNPm0y8Onw
  4. Newey PJ, Jeyabalan J, Walls GV, et al. Asymptomatic children with multiple endocrine neoplasia type 1 mutations may harbor nonfunctioning pancreatic neuroendocrine tumors. J Clin Endocrinol Metab 2009, 94: 3640–6.
  5. Goudet P, Dalac A, Le Bras A, et al. MEN1 disease occurring before 21 years old. A 160-patient cohort study from the GTE (groupe d'etude des tumeurs endocrines). J Clin Endocrinol Metab 2015, 100: 1568-77.
  6. Terzolo M, Stigliano A, Chiodini I, et al. AME position statement on adrenal incidentaloma. Eur J Endocrinol 2011, 164: 851-70.
  7. Thomas-Marques L, Murat A, Delemer B, et al. Groupe des Tumeurs Endocrines (GTE). Prospective endoscopic ultrasonographic evaluation of the frequency of nonfunctioning pancreaticoduodenal endocrine tumors in patients with multiple endocrine neoplasia type 1. Am J Gastroenterol 2006, 101: 266-73.
  8. van Asselt SJ, Brouwers AH, van Dullemen HM, et al. EUS is superior for detection of pancreatic lesions compared with standard imaging in patients with multiple endocrine neoplasia type 1. Gastrointest Endosc 2015, 81: 159-67.
  9. Falconi M, Eriksson B, Kaltsas G, et al. Vienna Consensus Conference participants. ENETS consensus guidelines update for the management of patients with functional pancreatic neuroendocrine tumors and non-functional pancreatic neuroendocrine tumors. Neuroendocrinology 2016, 103: 153-71

Dettagli
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Clinica della MEN-1

Maria Chiara Zatelli
Sezione di Endocrinologia, Dipartimento di Scienze Mediche, Università degli Studi di Ferrara

La sindrome delle neoplasie multiendocrine di tipo 1 (MEN-1) è caratterizzata dalla presenza di neoplasie a carico delle paratiroidi, delle isole pancreatiche e dell’adeno-ipofisi, che si possono associare a neoplasie surrenaliche, carcinoidi, angiofibromi facciali, collagenomi e lipomi.
L’iperparatiroidismo

è la prima manifestazione della MEN-1 nell’85% dei pazienti, mentre nel restante 15% dei pazienti la sindrome esordisce con un insulinoma o un prolattinoma. Le neoplasie delle isole pancreatiche, che si manifestano nell’ambito della MEN-1 nel 40% dei pazienti, sono rappresentate da gastrinomi (50%), insulinomi (30%), neoplasie che producono polipeptide pancreatico (PPomi) o peptide vasoattivo (VIPomi), glucagonomi (< 5%). Gli adenomi ipofisari compaiono nel 30% dei pazienti con MEN-1 e sono costituiti da prolattinomi (> 60%), somatotropinomi Donna 2019 Estate it MellusoCollezione Stileo Sandali kP80nwO (25%), corticotropinomi (5%) o adenomi non funzionanti (5%)(1). Le neoplasie surrenaliche sono presenti in circa il 35% dei pazienti con MEN-1 (2).
Generalmente le manifestazioni cliniche dipendono dalla sindrome associata all’eccessiva secrezione ormonale, piuttosto che dalla sede primitiva e dalle metastasi (3,4).
La diagnosi di MEN-1 si basa su uno dei tre seguenti criteri (2,5):

  1. criterio clinico = presenza di due o più neoplasie endocrine associate alla MEN-1;
  2. criterio familiare = presenza di una neoplasia endocrina associata alla MEN-1 in un parente di primo grado di un paziente affetto da MEN-1;
  3. criterio genetico = presenza di una mutazione germinale a carico del gene MEN-1 in un soggetto anche asintomatico, che non ha ancora sviluppato alcuna alterazione correlata alle neoplasie endocrine tipiche della sindrome.

Iperparatiroidismo
Si può manifestare nei modi più variabili: spesso l’ipercalcemia è asintomatica o paucisintomatica (poliuria, polidipsia, stipsi, malessere), come nell’iperparatiroidismo sporadico, ma si possono manifestare litiasi delle vie urinarie, osteite fibroso-cistica, ulcere peptiche. L’ipercalcemia è più frequentemente di grado lieve, manifestandosi raramente come crisi paratireotossica.
L’età all’esordio (20-25 anni) è più precoce rispetto alle forme sporadiche (55 anni), con uguale distribuzione fra i sessi ed un maggior impatto sulla densità minerale ossea (6).
La localizzazione degli adenomi paratiroidei si basa sull’Donna 2019 Estate it MellusoCollezione Stileo Sandali kP80nwOecografia del collo e può essere utilizzata anche la scintigrafia con 99Tc-sestaMIBI. Spesso è necessaria un’esplorazione chirurgica del collo, dato che solitamente tutte le paratiroidi sono interessate da un processo iperplastico-adenomatoso. Lo sviluppo di un carcinoma delle paratiroidi è estremamente raro (7).

Neoplasie delle isole pancreatiche
Possono essere caratterizzate dalla comparsa di sindromi caratteristiche da eccesso ormonale. Compaiono più precocemente rispetto alle forme sporadiche e sono spesso multiple.
I gastrinomi si manifestano a causa dell’eccessiva produzione acida gastrica con multiple ulcere gastriche recidivanti (s. di Zollinger-Ellison, ZES), frequentemente associate a diarrea e steatorrea. Rappresentano più del 50% dei NET duodeno-pancreatici nei pazienti MEN-1, solitamente dopo i 30 anni. Il 20% dei pazienti con gastrinoma è affetto da MEN-1 (2). Compaiono come piccole (5 mm) lesioni nodulari multiple intra-mucose, a lenta crescita, ma con capacità di metastatizzare ai linfonodi peri-pancreatici (raramente al fegato). La diagnosi si basa sul riscontro di ipergastrinemia associata ad un aumentata produzione acida gastrica (pH gastrico < 2). Può essere utile il test alla secretinaDonna 2019 Estate it MellusoCollezione Stileo Sandali kP80nwO o l’infusione di calcio per la diagnosi differenziale con l’ipergastrinemia da iperplasia delle cellule G antrali. Nei pazienti con MEN-1 la ZES sembra manifestarsi solo in concomitanza con l’iperparatiroidismo, con un aumento della gastrina parallelo all’aumento della calcemia (8), per cui il trattamento dell’iperparatiroidismo si associa ad un miglioramento clinico e biochimico dei pazienti MEN-1 con ZES.

Gli insulinomi associati a MEN-1 sono solitamente lesioni singole > 5 mm, associate ad altre lesioni neuroendocrine del pancreas nel 10% dei casi, anche metacrone, e si presentano come prima manifestazione della sindrome in pazienti giovani (20-40 anni) con la classica triade di Whipple (segni e sintomi di ipoglicemia, glicemia concomitante < 45 mg/dL, regressione dei sintomi dopo somministrazione di carboidrati semplici). La diagnosi clinica si basa sul test del digiuno, durante il quale i livelli di insulina restano inappropriatamente normali-elevati. Elevati livelli di peptide C e pro-insulina in corso di ipoglicemia in assenza di agenti ipoglicemizzanti supportano la diagnosi di insulinoma (2).

I glucagonomi, rari anche nell’ambito della MEN-1 (< 3%) (2), si manifestano con la caratteristica eruzione cutanea (eritema necrolitico migrante), più raramente con calo ponderale, anemia, stomatite. Si associa iperglicemia, dovuta all’aumento dei livelli circolanti di glucagone.

I VIPomi sono estremamente rari nella MEN-1 e si manifestano con la sindrome di Verner-Morrison (diarrea acquosa, ipocaliemia, acloridria). Dopo aver escluso l’abuso di lassativi e di diuretici, la diagnosi si basa sulla presenza di un volume fecale > 0.5-1 litro/die durante il digiuno e sulla documentazione di elevati livelli di VIP.

Le neoplasie neuroendocrine non funzionanti del pancreas non si manifestano con sindrome clinica specifica, ma possono associarsi a rialzi dei livelli plasmatici di PP e/o glucagone. L’ecografia endoscopica rileva la presenza di neoplasie di questo tipo a carico del pancreas nel 55% dei pazienti con MEN-1, anche molto giovani (9,10). Le forme maligne rappresentano la più comune causa di morte nei pazienti MEN-1 (11), anche perché vengono diagnosticate tardivamente. Per tali motivi, le linee guida (12) raccomandano di iniziare lo screening molto precocemente (entro i 10 anni di età) con ecografia endoscopica e, se si sospetta una malattia metastatica, Octreoscan.Donna 2019 Estate it MellusoCollezione Stileo Sandali kP80nwO

Nell’ambito dei pazienti con MEN-1 sono state riportate NET pancreatici secernenti GHRH, sebbene la sede più frequente di tali neoplasie sia l’apparato respiratorio. La terapia di elezione è l’asportazione chirurgica. Altre forme rare includono il somatostatinoma, caratterizzato da iperglicemia, colelitiasi, ipo/acloridria, steatorrea, diarrea, dolore addominale, calo ponderale, sintomi raramente descritti nei pazienti MEN 1 (3).

Adenomi ipofisari
Dal 15 al 50% dei pazienti con MEN-1 sviluppa un adenoma ipofisario, in un range d’età estremamente variabile (5-90 anni, mediana 38 anni) (13), soprattutto nel sesso femminile. Sono più frequentemente macroadenomi, con atteggiamento più aggressivo e minor risposta alla terapia. Si tratta soprattutto di prolattinomi (60%) e GH-omi (< 25%), mentre più rari sono gli ACTH-omi (5%) e le forme non funzionanti, che spesso presentano positività immunoistochimica per varie tropine ipofisarie, pur non associandosi a sindrome clinica specifica. Gli adenomi ipofisari sono la prima manifestazione clinica nel 15% dei pazienti con MEN-1 (14), ma meno del 3% dei pazienti con adenoma ipofisario ha la MEN 1. Le manifestazioni cliniche sono sovrapponibili a quelle degli adenomi ipofisari sporadici e possono essere anticipate con un monitoraggio biochimico e radiologico periodico.

Bibliografia

  1. Walls GV, Reed AA, Jeyabalan J, et al. Proliferation rates of multiple endocrine neoplasia type 1 (MEN1)-associated tumors. Endocrinology 2012, 153: 5167-79.
  2. Trump D, Farren B, Wooding C, et al. Clinical studies of multiple endocrine neoplasia type 1 (MEN1). QJM 1996, 89: 653–69.
  3. Brandi ML, Gagel RF, Angeli A, et al. Guidelines for diagnosis and therapy of MEN type 1 and type 2. J Clin Endocrinol Metab 2001, 86: 5658–71.
  4. Thakker RV. Multiple endocrine neoplasia type 1 (MEN1). Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2010, 24: 355-70.
  5. Turner JJ, Christie PT, Pearce SH, et al. Diagnostic challenges due to phenocopies: lessons from multiple endocrine neoplasia type 1 (MEN1). Hum Mutat 2010, 31: E1089-101.
  6. Machens A, Schaaf L, Karges W, et al. Age-related penetrance of endocrine tumours in multiple endocrine neoplasia type 1 (MEN1): a multicentre study of 258 gene carriers. Clin Endocrinol (Oxf) 2007, 67: 613–22.
  7. del Pozo C, García-Pascual L, Balsells M, et al. Parathyroid carcinoma in multiple endocrine neoplasia type 1. Case report and review of the literature. Hormones (Athens) 2011, 10: 326–31.
  8. Gibril F, SchumannM, Pace A, Jensen RT. Multiple endocrine neoplasia type 1 and Zollinger-Ellison syndrome: a prospective study of 107 cases and comparison with 1009 cases from the literature. Medicine 2004, 83: 43–83.
  9. Thomas-Marques L, Murat A, Delemer B, et al. Prospective endoscopic ultrasonographic evaluation of the frequency of nonfunctioning pancreaticoduodenal endocrine tumors in patients with multiple endocrine neoplasia type 1. Am J Gastroenterol Donna 2019 Estate it MellusoCollezione Stileo Sandali kP80nwO2006, 101: 266–73.
  10. Newey PJ, Jeyabalan J, Walls GV, et al. Asymptomatic children with multiple endocrine neoplasia type 1 mutations may harbor nonfunctioning pancreatic neuroendocrine tumors. J Clin Endocrinol Metab 2009, 94: 3640–6.
  11. Goudet P, Murat A, Binquet C, et al. Risk factors and causes of death in MEN1 disease. A GTE (Groupe d’Etude des Tumeurs Endocrines) cohort study among 758 patients. World J Surg 2010, 34: 249–55.
  12. Thakker RV, Newey PJ, Walls GV, et al; Endocrine Society. Clinical practice guidelines for multiple endocrine neoplasia type 1 (MEN1). J Clin Endocrinol Metab 2012, 97: 2990-3011.
  13. Burgess JR, Shepherd JJ, Parameswaran V, et al. Spectrum of pituitary disease in multiple endocrine neoplasia type 1 (MEN 1): clinical, biochemical, and radiological features of pituitary disease in a large MEN 1 kindred. J Clin Endocrinol Metab 1996, 81: 2642–6.
  14. Verges B, Boureille F, Goudet P, et al. Pituitary disease in MEN type 1 (MEN1): data from the France-Belgium MEN1 multicenter study. J Clin Endocrinol Metab 2002, 87: 457–65.
Dettagli

MEN-1

Epidemiologia

Clinica

Dal sospetto alla diagnosi

Screening biochimico e radiologico: quando e come

Terapia

Follow-up

Dettagli

Dal sospetto alla diagnosi di MEN-1

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Maria Rosaria Ambrosio
Sezione di Endocrinologia, Dipartimento di Scienze Biomediche e Terapia Avanzate, Università degli Studi di Ferrara

La MEN-1 (neoplasie endocrine multiple di tipo I) è una malattia trasmessa con carattere autosomico dominante, caratterizzata dalla contemporanea presenza di adenomi delle paratiroidi, adenomi ipofisari e neoplasie neuroendocrine del distretto entero-pancreatico. Possono essere presenti anche altri tumori di origine endocrina (adenomi del corticosurrene, carcinoidi timici e bronchiali, ...) e non endocrina (angiofibromi, collagenomi, lipomi, ...).

La MEN di tipo 1 dovrebbe essere clinicamente sospettata in presenza di (1,2):

  • almeno due dei tre tumori endocrini principali correlati alla MEN-1 (adenoma delle paratiroidi, adenoma ipofisario, tumore neuroendocrino entero-pancreatico);
  • uno dei tre tumori endocrini correlati alla MEN-1 in caso di presenza di almeno un parente di primo grado con diagnosi di MEN-1.

La diagnosi clinica dovrebbe essere seguita dalla ricerca della mutazione germinale a carico del gene MEN-1 responsabile della sindrome, tenendo presente che un risultato negativo non consente di escludere la diagnosi né la possibilità di mutazioni non conosciute a carico del gene MEN-1 (1).

Tumori paratiroidei
L’iperparatiroidismo primitivo è la manifestazione più frequente della MEN-1 (90-95% dei casi) e spesso anche la prima manifestazione clinica, essendo 20-25 anni l’età tipica di insorgenza (circa 2-3 decadi prima della forma sporadica). Inoltre, nella MEN-1 si riscontra spesso un coinvolgimento multi-ghiandolare (adenomi multipli o iperplasia diffusa di tutte e quattro le ghiandole) e la malattia tende a recidivare. Pertanto, in caso di iperparatiroidismo primitivo, il sospetto di MEN-1 dovrebbe insorgere in caso di (3):

  • età di insorgenza precoce;
  • coinvolgimento ghiandolare multiplo;Donna 2019 Estate it MellusoCollezione Stileo Sandali kP80nwO
  • alto tasso di recidiva dell’iperparatiroidismo in pazienti sottoposti a paratiroidectomia apparentemente risolutiva;
  • associazione con altri tumori endocrini correlati alla MEN-1;
  • familiarità per iperparatiroidismo (una mutazione di MEN-1 è stata descritta nel 20% dei casi riportati di FIHPT) o per MEN-1.

La ricerca di mutazioni di MEN-1 perciò dovrebbe essere riservata a casi selezionati, essendo rara nella popolazione generale e rappresentando solo il 2-4% di tutti i casi di iperparatiroidismo primario.

Neoplasie neuroendocrine
La prevalenza delle neoplasie neuroendocrine del sistema entero-pancreatico nella MEN-1 varia dal 30 al 75% nelle differenti casistiche cliniche. Si tratta in genere di lesioni multi-centriche, più frequentemente maligne rispetto alle forme sporadiche. I tipi più frequenti sono il gastrinoma, l’insulinoma e i tumori non secernenti; le sedi più comuni sono il pancreas ed il duodeno. In particolare, in tutti i casi di sindrome di Zollinger-Ellison (sindrome clinica associata all’eccesso di secrezione di gastrina e caratterizzata da ulcere peptiche multiple, recidivanti e in sedi atipiche, o da sintomi come la diarrea) deve essere sospettata ed esclusa la MEN-1, essendo essa diagnosticata nel 30-38% dei pazienti con gastrinoma e potendo insorgere prima dell’iperparatiroidismo. Andrebbe inoltre sospettata in pazienti di tutte le età con tumori multipli delle isole pancreatiche.

Adenomi ipofisari
L’ipofisi è clinicamente compromessa nel 10-60% dei casi. Circa i due terzi dei tumori sono microadenomi; nella maggior parte dei casi si tratta di prolattinomi, adenomi GH-secernenti e adenomi non secernenti, ma possono presentarsi tutti i tipi di adenomi. Gli adenomi ipofisari nella MEN-1 costituiscono circa il 2% di tutti i tumori ipofisari e pertanto i soggetti portatori di adenoma ipofisario, in assenza di familiarità e/o di altre manifestazioni cliniche di MEN, non dovrebbero essere sottoposti a screening per MEN-1.

In definitiva, lo screening alla ricerca della mutazione del gene Donna 2019 Estate it MellusoCollezione Stileo Sandali kP80nwO MEN-1, allo scopo di identificare le persone che richiedono uno specifico programma di sorveglianza, è indicato in (1,2):

  • coloro che soddisfano i criteri clinici per la diagnosi di MEN-1;
  • coloro che sono affetti da alcuni tipi di patologie in cui si sospetta la presenza della sindrome;
  • membri di famiglie portatrici di mutazioni note del gene MEN-1.

Particolare attenzione va posta nei casi di tumori ad insorgenza precoce e nei casi di tumori multicentrici.


La diagnosi delle singole componenti della sindrome si basa invece sugli stessi criteri clinici, di laboratorio e di imaging utilizzati nelle forme sporadiche (2):

  • nel caso di iperparatiroidismo, la presenza di sintomi di ipercalcemia, nefrolitiasi, osteoporosi, la determinazione di calcemia, fosforemia, paratormone, calciuria e l’esecuzione di ecografia del collo seguita da eventuale scintigrafia paratiroidea e RMN del collo;
  • nel caso di tumori neuroendocrini entero-pancreatici, la presenza di sintomi correlati ad ipersecrezione ormonale (con particolare attenzione all’ipersecrezione di gastrina e di insulina), la determinazione di cromogranina A, gastrina, glicemia, insulina e l’identificazione morfologica della lesione tramite TC, ecoendoscopia, scintigrafia con octreotide o PET -DOTATOC/NOC/TATE (se disponibile);
  • nel caso di adenomi ipofisari, la presenza di sintomi correlati ad iper/ipo funzione ghiandolare e/o sintomi da compressione, la verifica biochimica della funzione antero-ipofisaria e la ricerca morfologica della lesione tramite RMN sellare.

Bibliografia

  1. Brandi ML, Gagel RF, Angeli A, et al. Guidelines for diagnosis and therapy of MEN type 1 and type 2. J Clin Endocrinol Metab 2001, 86: 5658-71.
  2. Thakker RV, Newey PJ, Walls GV, et al. Clinical practice guidelines for multiple endocrine neoplasia type 1 (MEN1). J Clin Endocrinol Metab 2012, 97: 2990-3011.
  3. Eller-Vainicher C, Chiodini I, Battista C, et al. Sporadic and MEN1-related primary hyperparathyroidism: differences in clinical expression and severity. J Bone Miner Res 2009, 24: 1404-10.
Dettagli

Indagini genetiche nelle sindromi poliendocrine autoimmuni

Corrado BetterleDonna 2019 Estate it MellusoCollezione Stileo Sandali kP80nwO 1, Silvia Garelli1 & Fabio Presotto2
1Dipartimento di Medicina, Unità Operativa Complessa di Endocrinologia, Università degli Studi di Padova
2Unità Operativa Complessa di Medicina Interna, Ospedale dell’Angelo, Mestre (VE)

Le Sindromi Pluriendocrine Autoimmuni (Autoimmune Polyendocrine Syndromes, APS) riconosciute sono quattro, ma solo quella di tipo 1 (APS-1) è una malattia correlata geneticamente a trasmissione autosomica recessiva, dovuta a mutazioni del gene AIRE (AutoImmune Regulator), localizzato sul braccio lungo del cromosoma 21 (21q22.3). Questo gene è espresso a livello timico da parte delle cellule presentanti l’antigene e, in misura minore, a livello della milza, dei linfonodi, del pancreas e della corteccia del surrene. La proteina codificata è essenziale per il processo di tolleranza immunologica centrale, ovvero per la selezione negativa che porta all’apoptosi dei cloni linfocitari T reattivi contro antigeni self.
Sono state sino ad oggi descritte più di 70 mutazioni del gene AIRE. Le più comuni sono la R257X, localizzata sull’esone 6, presente nella maggior parte dei pazienti Finlandesi ed in pazienti di altre nazioni europee ed extra-europee, e la C322fsX372 (o del-13) localizzata a livello dell’esone 8, tipica dei pazienti anglosassoni, ma presente anche in altre popolazioni.
In Italia i pazienti con APS-1 hanno dimostrato mutazioni peculiari, anche se non esclusive, delle regioni di provenienza. Tipica dei sardi è la R139X sull’esone 3, mentre i pazienti del Salento presentano le mutazioni W78R sull’esone 2 e la Q358X sull’esone 9. I siciliani hanno dimostrato principalmente la mutazione R203X sull’esone 5, i campani mutazioni variabili, tutte nell’ambito dell’esone 1. I pazienti calabresi hanno mutazioni non peculiari ma comuni con quelli salentini e siciliani, mentre i veneti presentano le mutazioni R257X e del-13. In una sola famiglia italiana proveniente dalla Toscana è stata descritta anche una mutazione dominante, la G228W.


Quindi, l Donna 2019 Estate it MellusoCollezione Stileo Sandali kP80nwOa ricerca delle mutazioni del gene AIRE risulta necessaria:

  1. nei pazienti affetti da APS-1 (con due o tre malattie della triade classica);
  2. nei familiari di primo grado: genitori (che sono portatori della mutazione in eterozigosi e in genere non risultano affetti dalla APS-1); fratelli e sorelle (che possono essere portatori di mutazioni su entrambi gli alleli e possono essere affetti da APS-1 o ancora asintomatici, oppure portatori eterozigoti o esenti da mutazioni e quindi non affetti dalla APS-1);
  3. nei pazienti che abbiano sviluppato in giovane età anche una sola delle malattie della triade, perché se presentano le mutazioni in omozigosi possono essere considerati affetti da APS-1.

La ricerca delle mutazioni è consigliata invece:

  1. nei parenti di secondo grado (zii) di pazienti affetti ed eventualmente nei cugini;
  2. nella popolazione sana proveniente da “aree calde” dell’APS-1.

Tutti gli individui identificati portatori di mutazioni su entrambi gli alleli possono essere considerati affetti da APS-1, indipendentemente dalle malattie presenti. In quelli eterozigoti, e quindi non affetti da APS-1, è consigliabile testare i loro partner per determinare il rischio di sviluppo di APS-1 nella prole.

Le altre APS presentano una patogenesi multifattoriale. Per quanto riguarda la predisposizione genetica, è stata dimostrata una correlazione con gli Human Leukocyte Antigens (HLA), una famiglia di proteine necessarie per la presentazione degli antigeni alle cellule T, codificate sul cromosoma 6. Gli HLA di classe I (A, B, C) sono presenti in tutte le cellule nucleate dell’organismo, mentre quelli di classe II (DR, DP, DQ) sono espressi solamente sulle cellule presentanti l’antigene. Le proteine HLA sono estremamente polimorfe e alcuni polimorfismi si associano con lo sviluppo delle APS, mentre altri conferiscono protezione. Ad esempio, per l’APS-2 l’associazione più stretta è con i loci DR3-DQ2 e DR4 (DRB1*0404)-DQ8, che predispongono al morbo di AddisonDonna 2019 Estate it MellusoCollezione Stileo Sandali kP80nwO e al diabete mellito di tipo 1. Altri geni sono coinvolti nell’espressione clinica delle APS, sebbene in misura minore: CTLA-4, PTPN22 e NALP1. Tutti questi geni conferiscono una variabile predisposizione o protezione dalle APS, ma da soli non sono sufficienti per il suo sviluppo per cui non è indicata la loro ricerca nella diagnosi di APS.

Bibliografia

  1. Capalbo D, et al. Autoimmune polyendocrinopathy-candidiasis-ectodermal-dystrophy from the pediatric perspective. J Endocrinol Invest 2013; published ahead of print May 30, as DOI: 10.3275/8999.
  2. Guimaraes Weiler F, et al. Autoimmune polyendocrine syndrome type 1: case report and review of literature. Arq Bras Endocrinol Metab 2012, 56: 54-66Donna 2019 Estate it MellusoCollezione Stileo Sandali kP80nwO.
  3. Husebye ES, Anderson MS. Autoimmune polyendocrine syndromes: clues to type 1 diabetes pathogenesis. Immunity 2010, 32: 479-87.
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